Untitled Document
Đăng nhập
Username:
Password:
Liên hệ quảng cáo

Số lượt truy cập

Đang có 1 người xem.

Search in TCYH

Keywords    

TÌM KIẾM NÂNG CAO          
  Tác giả :
Nhan đề :
Tóm tắt :
Title :
Abstract :
Từ năm :    đến :

* Năm 2016 - Tập 20 - Số 1
KHẢO SÁT MÔ HÌNH ỨC CHẾ ENZYME ACETYLCHOLINESTERASE BỞI CÁC DẪN XUẤT β-LACTAM BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN SỬ DỤNG KỸ THUẬT PROTEIN DOCKING

Nguyễn Trương Công Minh*, Lê Xuân Trường*, Lê Thị Xuân Thảo*

TÓM TẮT :

Mở đầu: Acetylcholinesterase là enzyme thủy giải acetylcholine nội sinh, có vai trò là chất dẫn truyền xung thần kinh trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. Trong các chất ức chế Acetylcholinesterase, nhóm các dẫn xuất β-lactam đã được nghiên cứu tổng hợp và cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học vượt trội đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng viêm, ngăn ngừa ung thư. Khảo sát mô hình ức chế enzyme Acetylcholinesterase bởi các dẫn xuất này sẽ mở ra triển vọng định hướng cho nhiều nghiên cứu, ứng dụng trong tương lai nhằm mục đích hỗ trợ điều trị có hiệu quả các biến chứng thần kinh mắc phải.

Mục tiêu: Khảo sát mô hình ức chế enzyme Acetylcholinesterase bởi các dẫn xuất β-lactam bằng phương pháp hóa tính toán với kỹ thuật protein docking. Qua đó, thực hiện tiên lượng, đánh giá các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả ức chế enzyme, góp phần định hướng cho các nhà nghiên cứu tương lai xây dựng mô hình chất ức chế hiệu quả hơn.

Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng và tối ưu hóa cấu trúc 11 dẫn xuất β-lactam và chất ức chế so sánh Donepezil, sử dụng phần mềm Hyperchem 8.0.10; thiết lập mô hình tương tác ức chế với enzyme Acetylcholinesterase, đồng thời khảo sát tương quan giữa năng lượng gắn kết enzyme với nồng độ ức chế thực nghiệm IC50, sử dụng phần mềm Autodock – Autodock vina và Statgraphics Centurion XVI. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng về mặt cấu trúc đến hiệu quả ức chế enzyme.

Kết quả: Thiết lập được mô hình ức chế enzyme Acetylcholinesterase bởi các dẫn xuất β-lactam và chất ức chế so sánh Donepezil, bao gồm các lực tương tác chủ yếu là: tương tác van der Waals, tương tác tĩnh điện, tương tác π – π và liên kết Hydrogen. Trong đó, tương tác tĩnh điện và tương tác π – π giữa chất ức chế với các đơn vị amino acid thuộc enzyme Acetylcholinesterase có vai trò quan trọng, quyết định hiệu quả ức chế enzyme. Tương tác π – π càng lớn, với hệ thống vòng thơm càng nhiều và tương tác tĩnh điện càng mạnh, với hệ thống nhóm thế tại vị trí para có độ âm điện càng cao thì xu hướng năng lượng tương tác ức chế và nồng độ ức chế IC50 càng thấp.

Kết luận: Hoạt tính ức chế enzyme Acetylcholinesterase của các dẫn xuất có tương quan mật thiết với các yếu tố ảnh hưởng về mặt cấu trúc bao gồm: hệ thống vòng thơm và nhóm thế, được chi phối bởi hiệu quả các lực tương tác tĩnh điện và tương tác π – π giữa chất ức chế với các đơn vị amino acid thuộc enzyme. Cấu trúc chất ức chế có hệ thống vòng thơm càng nhiều với các nhóm thế tại vị trí para có độ âm điện càng cao thì xu hướng có hoạt tính ức chế enzyme càng lớn.

Từ khóa: Acetylcholinesterase, β-lactam, Protein docking, Hóa tính toán

ABSTRACT :

Background: Acetylcholinesterase is a hydrolytic enzyme of endogenous acetylcholine, acting as neurotransmitters in the central and periphery nervous system. In a group of the enzyme inhibitors, β-lactam derivatives are synthesized showing more superior biological activity, especially antibacterial, anti-inflammatory, anti-cancer. Modeling inhibition of acetylcholinesterase by these derivatives should open up prospects for more research oriented, future applications aimed at supporting the effective treatment of neurological complications.

Objects: Setting model of acetylcholinesterase inhibition by β-lactam derivatives by computational chemistry methods and protein docking to evaluate factors of affecting enzyme inhibitory effect, contributing to the orientation for future researchers in order to build more effective inhibitor models.

Methods: Building and optimizing the structures of eleven β-lactam derivatives and Donepezil, which is the comparative inhibitor, using HyperChem 8.0.10 software; Modeling interactions with acetylcholinesterase and examining the relationship between docking energy and the experiment enzyme inhibitory concentration IC50, using Autodock – Autodock vina and Statgraphics Centurion XVI softwares; Evaluating of structural factors of affecting efficiency of enzyme inhibition.

Results: The result model of acetylcholinesterase inhibition by β-lactam derivatives and Donepezil, the comparative inhibitor, shows the interaction forces including van der Waals interaction, electrostatic interaction, π - π interaction and hydrogen binding. In particular, the electrostatic interaction and π - π interaction between inhibitors and amino acids structuring the acetylcholinesterase has an important role, affecting an effective of the enzyme inhibition. The stronger the π - π interaction is – with the structural system of more aromatic rings and the stronger the electrostatic interaction is – with the structural system of more substituents at the para position that have the highest electronegativity, the lower the docking energy value together with the experiment IC50 of acetylcholinesterase inhibitors is.

Conclusion: Acetylcholinesterase inhibitory activity of β-lactam derivatives and the comparative inhibitor is closely correlated with structural factors including the aromatic ring system and the substituents, governed by the efficiency of electrostatic interactions and π - π interactions between the inhibitors with amino acid units of the enzyme. The structure of inhibitors, which has more aromatic rings with higher electronegativity of substituents at the para position, has a tendency to increase the enzyme inhibitory activity of these inhibitors.

Keywords: Acetylcholinesterase, β-lactam, Protein docking, Computational chemistry.

Toàn văn HTML |  Toàn văn PDF